Les déficits de stress dans le comportement de récompense sont associés et reproduits par l'amygdale dérégulée

Biologie des communications volume 6, Numéro d'article : 422 (2023) Citer cet article

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La diminution de l’intérêt/de l’apprentissage en matière de récompense et la valorisation de la récompense de l’effort sont des symptômes distincts et courants des troubles neuropsychiatriques pour lesquels le stress chronique est un facteur étiologique majeur. Les neurones glutamates de l'amygdale basale (BA) se projettent dans diverses régions, notamment le noyau accumbens (NAc). La voie neuronale BA-NAc est activée par la récompense et l’aversion, de nombreux neurones étant monovalents. Chez les souris mâles adultes, le stress social chronique (CSS) entraîne une réduction de l'apprentissage discriminatif par récompense (DRL) associée à une diminution de l'activité de BA-NAc, et à une réduction de la valorisation de l'effort (REV) associée, en revanche, à une augmentation de BA-NAc. activité. L'inhibition chronique de la toxine tétanique BA-NAc reproduit l'effet CSS-DRL et provoque une légère réduction du REV, tandis que l'activation chronique du BA-NAc des DREADD reproduit l'effet CSS sur le REV sans affecter le DRL. Cette étude fournit la preuve que la perturbation du traitement des récompenses par le stress implique la voie neuronale BA-NAc ; les effets bidirectionnels impliquent des changements d'activité opposés dans les neurones de récompense (apprentissage) et d'aversion (effort) dans la voie BA-NAc suite à un stress chronique.

Chez les mammifères, des événements aversifs distincts (les facteurs de stress) stimulent des changements dans les circuits neuronaux qui sous-tendent les fonctions adaptatives du comportement cérébral, telles que l'apprentissage émotionnel et la mémoire, conduisant à une réponse passive ou active à l'aversion1,2. En revanche, une exposition chronique à l’aversion peut conduire à des changements fondamentalement différents dans les circuits neuronaux qui, à leur tour, conduisent à un traitement émotionnel et à un comportement inadaptés3,4. Par exemple, dans l’hippocampe et le cortex préfrontal, l’aversion chronique conduit à une atrophie des dendrites des neurones glutamates, contribuant ainsi à une altération de la mémoire d’apprentissage et de la réponse comportementale aux stimuli émotionnels3. Chez l’homme, le stress chronique – principalement le stress psychosocial chronique – est reconnu comme un facteur étiologique majeur des troubles neuropsychiatriques, notamment le trouble dépressif majeur (TDM) et la schizophrénie5,6,7. Les circuits neuronaux et leurs changements physiopathologiques qui interviennent entre le traitement de l'aversion chronique et l'émergence de symptômes spécifiques restent mal compris. Le traitement des récompenses peut être nettement atténué dans de tels troubles, s'exprimant sur le plan comportemental par une diminution de l'intérêt et de l'apprentissage, ainsi que de la valorisation de l'effort (apathie), par rapport aux événements de la vie quotidienne8. Le fait que le traitement de l'aversion chronique puisse conduire à une altération du traitement de la récompense indique une diaphonie majeure entre les circuits neuronaux de l'aversion et du traitement de la récompense. Étant donné que l’amygdale est une région cérébrale importante dans le traitement des stimuli d’aversion et de récompense, elle pourrait constituer un nœud majeur à cet égard9.

Le noyau basal de l'amygdale (BA), semblable au cortex, comprend principalement des neurones glutamatergiques pyramidaux, y compris ceux dotés d'axones à longue portée vers diverses régions efférentes corticales et sous-corticales10. Il existe de plus en plus de preuves que BA contribue à des circuits neuronaux distincts de traitement de l’aversion et de la récompense9. Une région de projection majeure des neurones BA glutamate est le noyau accumbens (NAc), qui comprend principalement des neurones GABAergiques dans sa coque et son noyau et constitue un autre nœud majeur de traitement de la récompense et de l'aversion11. Des preuves récentes chez la souris indiquent que les neurones BA-NAc glutamate sont excités soit par récompense, soit par aversion : de nombreux neurones BA-NAc sont situés au niveau de l'intermédiaire rostral-caudal BA12,13, où les sous-régions BA antérieure et postérieure se chevauchent14. En utilisant un enregistrement unicellulaire in vivo12 ou des marqueurs génétiques putatifs15,16, la majorité des neurones BA-NAc sensibles aux stimuli émotionnels étaient excités soit par la récompense (saccharose, femelle) soit par l'aversion (quinine, choc du pied) ; plus de neurones étaient sensibles à la récompense qu'à l'aversion, avec une minorité sensible aux deux. Sur le plan comportemental, les souris ont acquis des réponses opérantes pour le renforcement sous forme de photostimulation des corps cellulaires BA-NAc ; ils ont répondu à un rythme modéré, ce qui est cohérent avec l'incorporation d'au moins certains de ces neurones dans une voie neuronale de récompense17. Lorsqu'un gène (Rspo2, R-spondine 2) spécifique aux neurones BA sensibles à l'aversion a été utilisé pour photostimuler les neurones BA-NAc, les souris ont présenté un conditionnement d'aversion au contexte et aucune acquisition d'auto-photostimulation opérante, ce qui est cohérent avec l'incorporation de ces neurones dans une voie neuronale d’aversion15.

13,000 genes was detected per mouse. To determine whether samples comprised primarily BA-NAc neuron somata, expression levels of brain cell type-specific marker genes were compared (Fig. 3f): expression levels of neuron gene Snap25 (synaptosomal associated protein 25 gene) and glutamate-neuron gene Slc17a7 (vesicular glutamate transporter 1 gene) were relatively high, whereas expression levels of marker genes for all other cell types were low. The genes Ppp1r1b (protein phosphatase 1, regulatory inhibitor subunit 1b) and Rspo2 (R-spondin-2), proposed as marker genes for BA reward and aversion neurons, respectively15, were both expressed (Fig. 3f). Principal component analysis (PCA) identified the absence of clear separation of BA-NAc neuron transcriptome expression in CSS and CON mice. Differential gene expression analysis (DGEA) was conducted at thresholds of absolute log2-fold change (FC) > 0.5 and nominal p < 0.001: this identified 2 down-regulated and 64 up-regulated genes in CSS compared with CON mice (Fig. 3g). Functional enrichment analysis (FEA) with mouse-specific KEGG pathways identified that the genes up-regulated in CSS mice were enriched (false discovery rate (FDR) p < 0.05) in the gene sets, Rap1 signalling pathway (Pdgfrb, Pard3, Id1, Adcy5), Axon guidance (Sema3c, Pard3, Plxnb2, Myl9, Robo1) and MAPK signalling pathway (Pdgfrb, Gja1, Adcy5). Individual genes of interest that were up-regulated in BA-NAc neurons from CSS mice included: Gata2, encoding transcription factor GATA-binding factor 2, increased expression of which resulted in impaired dendritic outgrowth and spine formation in adult mice;27 Timp3, encoding tissue inhibitor of metalloproteinase 3 and knockout of which led to learning deficits;28 and Plxnb2, encoding the Plexin-B2 receptor which contributes to aversion-induced neuronal structural plasticity by increasing dendrite ramifications and modulating synaptic density29./p>13,000 genes was detected per mouse. Expression levels of Snap25 and Slc17a7 were relatively high; this was the case in both TeTxLC mice and control mice, although Slc17a7 expression was reduced in the former (Supplementary Fig. 6f). The astrocyte marker gene Aqp4 and microglia marker gene Ctss were expressed more highly in TeTxLC than control mice. These findings confirm that most tissue sampled was BA-NAc glutamate neurons somata, and that co-collection of astrocyte and microglia tissue was increased in TeTxLC mice. Supplementary Fig. 6i presents a confocal image of a coronal brain section including BA from a mouse injected in NAc with the retrograde tracer cholera toxin B-fluorophore 555 in which immunostaining for the microglia marker IBA1 was conducted; even in the absence of TeTxLC, the close proximity of microglial processes to glutamate neuron somata is apparent. PCA identified a clear separation between TeTxLC and control mice. DGEA (absolute log2 FC > 0.5, nominal p < 0.001) identified 23 down-regulated and 249 up-regulated genes in TeTxLC mice (supplementary Fig. 6g, h). FEA with mouse-specific KEGG pathways identified that the genes up-regulated in TeTxLC mice were enriched (FDR p < 0.05) in the gene sets Lysosome, Cellular senescence, Apoptosis (supplementary Fig. 7), Chemokine signalling pathway and Phagosome, among others. Taken together, the findings are consistent with the following sequence of events in BA-NAc neurons: TeTxLC-induced VAMP2 cleavage, glutamate accumulation, neuronal senescence and apoptotic processes, and paracrine activation of glial cells./p>

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