Le traumatisme social engage les circuits du septum latéral pour obstruer la récompense sociale

Nature volume 613, pages 696-703 (2023)Citer cet article

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Chez l’humain, les expériences sociales traumatisantes peuvent contribuer aux troubles psychiatriques1. Il est suggéré que le traumatisme social altère la fonction de récompense cérébrale de telle sorte que le comportement social n'est plus gratifiant, conduisant à un évitement social grave2,3. Chez les rongeurs, le modèle de stress de défaite sociale chronique (CSDS) a été utilisé pour comprendre la neurobiologie sous-jacente à la susceptibilité au stress par rapport à la résilience suite à un traumatisme social, mais on sait peu de choses sur son impact sur la récompense sociale4,5. Nous montrons ici que, suite au CSDS, un sous-ensemble de souris mâles et femelles, appelées sensibles (SUS), évitent les interactions sociales avec des souris C57BL/6J juvéniles non agressives du même sexe et ne développent pas de récompense sociale dépendante du contexte suite à des rencontres avec eux. Les facteurs de stress non sociaux n’ont aucun effet sur la récompense sociale, quel que soit le sexe. Ensuite, en utilisant la cartographie Fos du cerveau entier, l'imagerie Ca2+ in vivo et les enregistrements de cellules entières, nous avons identifié une population de neurones de neurotensine du septum latéral (NTLS) sensibles au stress et aux menaces qui sont activés par les interactions sociales juvéniles uniquement chez les souris SUS, mais pas chez des souris témoins résilientes ou non stressées. La manipulation optogénétique ou chimiogénétique des neurones NTLS et de leurs connexions en aval module l'interaction sociale et la récompense sociale. Ensemble, ces données suggèrent que des cibles sociales auparavant gratifiantes sont peut-être perçues comme des menaces sociales chez les souris SUS, résultant de neurones NTLS hyperactifs qui obstruent le traitement de la récompense sociale.

L'évitement social se manifeste dans une multitude de maladies psychiatriques, avec des causes allant du désintérêt pour les contacts sociaux6 aux états émotionnels négatifs évoqués par les rencontres sociales7. Même si les causes de l’évitement social sont diverses8, un traumatisme social passé peut entraîner un évitement social grave, considéré comme le reflet d’une récompense sociale réduite2,9. Malgré une compréhension clinique approfondie du traumatisme social et de ses effets sur le comportement social, nous savons très peu de choses sur les circuits neuronaux sous-jacents impliqués. Des modèles précliniques de traumatisme social, tels que le stress de défaite sociale chronique (CSDS), ont été utilisés pour mieux comprendre les mécanismes des circuits neuronaux qui contrôlent le comportement émotionnel4,5,10. Le CSDS réduit les comportements exploratoires et la préférence pour les récompenses naturelles comme le saccharose, et entraîne un évitement social sévère interprété comme une anhédonie sociale5,10. Cependant, des études CSDS antérieures ont évalué l'interaction sociale avec une souris CD-1 adulte, similaire à celles utilisées comme agresseurs pour provoquer un traumatisme social. L'évitement social dans ces circonstances reflète probablement la peur ou un comportement de soumission plutôt qu'une altération de la récompense sociale.

Pour mieux comprendre si les déficits de récompense sociale sont induits par le CSDS, nous avons évalué le comportement social en testant l'interaction sociale et la préférence de place conditionnée socialement (sCPP) avec une souris juvénile C57BL/6J non menaçante du même sexe qui, dans des conditions de contrôle, est gratifiante. . Le CSDS, mais pas les facteurs de stress chroniques non sociaux comme le stress chronique variable (CVS), bloque la récompense sociale chez un sous-ensemble de souris appelées sensibles (SUS). Nous avons ensuite utilisé une approche basée sur les circuits pour mieux comprendre les mécanismes par lesquels une expérience sociale traumatisante antérieure avec un agresseur masculin adulte affecte le traitement ultérieur de la récompense sociale. Après CSDS, les souris SUS présentent une activité accrue dans les circuits neuronaux de la neurotensine du septum latéral (NTLS), ce qui obstrue la récompense sociale et favorise un comportement d'évitement social soutenu, même lorsqu'elles sont confrontées à une situation sociale non menaçante.

Pour étudier comment le CSDS affecte l'interaction sociale et la récompense sociale, des souris mâles et femelles de type sauvage (WT) âgées de 7 à 8 semaines ont subi un CSDS standard suivi de tests d'interaction sociale avec une souris CD-1 ou ERα-Cre F1 . Comme décrit précédemment, les souris ont été classées comme résilientes (RES) ou SUS en fonction de leur comportement d'interaction sociale (c'est-à-dire le rapport d'interaction sociale (SI)) (Fig. 1a, b, g et Extended Data Fig. 1a, b, d ,e). Cela a été suivi d'un test d'intrus résident (RI) et d'un sCPP avec des souris C57BL/6J juvéniles de même sexe âgées de 4 à 6 semaines. Au cours du test RI, les souris témoins (CTRL) et RES ont présenté des comportements sociaux similaires à l'égard du juvénile, notamment en termes d'interaction active (c'est-à-dire approche, suivi rapproché et reniflement). Les souris de ces groupes se retiraient rarement lorsque le juvénile s'approchait et enquêtait, ce que nous définissons comme une enquête sociale passive. À l'inverse, les souris SUS présentaient une enquête sociale beaucoup moins active, une latence plus longue avant le premier combat social et un évitement social significativement plus important lors d'une enquête sociale passive avec un juvénile (Fig. 1c, d, h, i et données étendues, Fig. 1c, f). Le temps d'enquête sociale, l'évitement social et la latence d'enquête étaient corrélés au rapport SI lors des tests avec un CD-1 (Extended Data Fig. 1g – l). Ces résultats montrent que les souris SUS évitent non seulement les souris mâles adultes CD-1 agressives, mais également les souris juvéniles C57BL/6J du même sexe, non menaçantes. Nous avons ensuite utilisé le test sCPP pour évaluer la préférence sociale ; Les souris CTRL et RES, mais pas SUS, ont formé une préférence sociale pour le contexte apparié avec des intrus (Fig. 1e, j), ce qui suggère que l'interaction juvénile n'est pas gratifiante pour les souris SUS. Le score sCPP était corrélé au rapport SI (Fig. 1f, k), ainsi qu'au temps d'enquête sociale, au nombre d'évitements sociaux et à la latence jusqu'au premier combat social au cours du test RI (Données étendues, Fig. 1m – r). Le cycle œstral féminin n'était associé à aucune différence dans la formation de sCPP (Extended Data Fig. 1s). Fait intéressant, nous avons constaté que les souris femelles formaient un sCPP significatif uniquement lorsque les souris juvéniles étaient confinées dans une coupelle en treillis métallique pendant le conditionnement (Extended Data Fig. 1t). Nous avons donc utilisé cette conception pour toutes les études chez les femelles. Tous les paramètres comportementaux étaient normalement distribués, à l'exception de l'évitement social (Extended Data Fig. 1u). Étant donné que le sCPP dépend de processus d'apprentissage et de mémoire intacts, nous avons effectué des tests de reconnaissance d'objets nouveaux et de localisation de nouveaux objets et n'avons trouvé aucune preuve de déficits d'apprentissage et de mémoire chez les souris SUS ou RES par rapport aux souris CTRL (Extended Data Fig. 2a – c). . Pour tester si l'ordre dans lequel les tests comportementaux ont été effectués affectait certains aspects du comportement social, nous avons inversé l'ordre des tests (sCPP – RI – SI) chez les souris WT après CSDS et avons trouvé des effets similaires (Extended Data Fig. 2d, e). Ensuite, nous avons d'abord regroupé les souris en fonction des scores sCPP (préférence sociale) et avons trouvé une corrélation positive similaire avec l'enquête sociale dans le test RI, ainsi qu'une tendance du rapport SI (Extended Data Fig. 2f, g), ce qui suggère à nouveau que ces différents facteurs sociaux. les comportements sont largement corrélés les uns aux autres. Ensemble, ces données soutiennent l'idée selon laquelle l'évitement social induit par le CSDS résulte de perturbations dans le traitement de la récompense sociale, ce qui nous a amenés à considérer que les souris SUS peuvent en fait percevoir les cibles sociales juvéniles comme menaçantes ou stressantes.