VEGF

Psychiatrie Moléculaire (2023)Citer cet article

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L'activation de l'immunité innée dans le cerveau est une caractéristique importante de la maladie d'Alzheimer (MA). La présente étude a examiné la régulation de l’immunité innée par injection de sérum de type sauvage dans un modèle de souris transgénique AD. Nous avons constaté que le traitement avec du sérum de souris de type sauvage réduisait de manière significative le nombre de neutrophiles et la réactivité microgliale dans le cerveau des souris APP/PS1. Imitant cet effet, la déplétion des neutrophiles via les anticorps neutralisants Ly6G a entraîné une amélioration des fonctions cérébrales de la MA. L'analyse protéomique sérique a identifié le facteur de croissance endothélial vasculaire A (VEGF-A) et le ligand 1 de la chimiokine (motif CXC) (CXCL1) comme facteurs enrichis dans les échantillons de sérum, qui sont cruciaux pour la migration et la chimiotaxie des neutrophiles, la migration des leucocytes et la chimiotaxie cellulaire. Le VEGF-A exogène a inversé les diminutions induites par l'amyloïde β (Aβ) de la kinase 5 dépendante de la cycline (Cdk5) et les augmentations de CXCL1 in vitro et ont bloqué l'infiltration des neutrophiles dans le cerveau de la MA. La surexpression endothéliale de Cdk5 confère un effet inhibiteur sur CXCL1 et l’infiltration des neutrophiles, rétablissant ainsi les capacités de mémoire chez les souris APP/PS1. Nos résultats révèlent un lien jusqu’alors inconnu entre la signalisation VEGF dérivée du sang et l’infiltration de neutrophiles et soutiennent le ciblage de la signalisation endothéliale Cdk5 comme stratégie thérapeutique potentielle pour la MA.

La maladie d'Alzheimer (MA) est le type de démence le plus répandu qui touche principalement les patients âgés. La bêta-amyloïde (Aβ) et les enchevêtrements neurofibrillaires (NFT) dans le cerveau sont les principales caractéristiques pathologiques de la MA. De plus en plus de preuves suggèrent que les facteurs circulatoires, notamment les cellules immunitaires et les cytokines associées, pourraient être associés à des changements pathologiques dans les modèles murins atteints de MA [1,2,3,4,5]. Il a été constaté que les neutrophiles, en tant que leucocytes innés les plus abondants dans le sang périphérique, sont augmentés dans le sang des patients atteints de MA atteints de démence [6], dans le parenchyme cérébral des patients atteints de MA [7, 8] et dans plusieurs modèles de souris atteints de MA. [4, 9,10,11]. De plus, des facteurs systémiques présents dans le sang des jeunes souris peuvent rajeunir la neurogenèse, la plasticité synaptique et les fonctions cognitives chez les souris vieillissantes [12, 13] et vice versa [14], ce qui indique que les facteurs systémiques jouent un rôle important dans la modulation du comportement de l'hôte, de l'immunité. , et les fonctions cérébrales [15,16,17]. Ainsi, ces études suggèrent que l'immunité innée, y compris les neutrophiles, pourrait jouer un rôle crucial dans le développement de la MA [4, 6,7,8, 18]. Cependant, on sait peu de choses sur la façon dont ce mécanisme peut être lié aux thérapies utilisant du sang jeune et à d'autres stratégies thérapeutiques impliquant des facteurs circulants. De plus, les facteurs systémiques clés qui sous-tendent l’homéostasie de l’immunité innée dans le cerveau atteint de MA restent à déterminer.

En tant que facteur transmissible par le sang, il a été démontré que la signalisation du facteur de croissance endothélial vasculaire A (VEGF-A) est impliquée dans l'arrêt de la neurodégénérescence et du déclin cognitif liés à la MA [19,20,21]. Il a été démontré qu’une signalisation insuffisante du VEGF a un impact sur le vieillissement de plusieurs organes, y compris la cognition cérébrale chez la souris, alors qu’une signalisation accrue du VEGF peut prévenir la perte capillaire associée à l’âge dans le cerveau et prolonger la durée de vie (22). Le VEGF-A peut également augmenter la neurogenèse de l'hippocampe chez les jeunes souris [23, 24] et envoyer un signal aux cellules endothéliales de l'hippocampe, qui sont des capteurs essentiels des facteurs circulatoires liés à l'âge [25]. Il a été démontré que le VEGF prévient la perte des récepteurs AMPA induite par l'Aβ et sauve le dysfonctionnement synaptique grâce à une action directe sur les synapses (26).

Dans cette étude, nous avons révélé que le nombre de neutrophiles inflammatoires était diminué dans la périphérie et dans le cerveau des souris APP/PS1 après injection de sérum de type sauvage. Nous avons en outre cherché à découvrir le rôle de la signalisation endothéliale du VEGF-A/kinase 5 dépendante de la cycline (Cdk5)/ligand 1 de la chimiokine (motif CXC) (CXCL1) dans le processus d'infiltration des neutrophiles dans le cerveau des souris APP/PS1. Nos résultats démontrent que le ciblage des neutrophiles et/ou le trafic de signaux moléculaires pour rééquilibrer le microenvironnement immunitaire dans le cerveau est une stratégie prometteuse pour le traitement de la MA.