Calrétinine

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 11561 (2023) Citer cet article

650 accès

16 Altmétrique

Détails des métriques

Les nocicepteurs non peptidergiques non myélinisés (afférents NP) s'arborent dans la lame II de la moelle épinière et reçoivent des synapses axoaxoniques GABAergiques, qui assurent l'inhibition présynaptique. Cependant, jusqu’à présent, la source de cet apport synaptique axoaxonique n’était pas connue. Nous fournissons ici la preuve qu’il provient d’une population d’interneurones inhibiteurs exprimant la calrétinine (iCR), qui correspondent aux cellules des îlots de la lame II. Les afférences NP peuvent être attribuées à 3 classes fonctionnellement distinctes (NP1-3). Les afférences NP1 ont été impliquées dans des états douloureux pathologiques, tandis que les afférences NP2 et NP3 fonctionnent également comme des pruritocepteurs. Nos résultats suggèrent que ces trois types afférents innervent les iCR et en reçoivent des synapses axoaxoniques, fournissant ainsi une rétro-inhibition de l'entrée NP. Les iCR forment également des synapses axodendritiques et leurs cibles incluent des cellules elles-mêmes innervées par les afférences NP, permettant ainsi une inhibition par anticipation. Les iCR sont donc idéalement placés pour contrôler l’entrée des nocicepteurs non peptidergiques et des pruritocepteurs vers d’autres neurones de la corne dorsale, et représentent ainsi une cible thérapeutique potentielle pour le traitement de la douleur chronique et des démangeaisons.

La corne dorsale de la colonne vertébrale est innervée par des afférences primaires, avec différentes populations se terminant par un motif spécifique à la lame1. Les afférences non myélinisées (C), dont la plupart fonctionnent comme nocicepteurs, s'arborent dans la corne dorsale superficielle (SDH, lames I – II). Les premières études ont identifié deux classes principales de fibres C nociceptives, communément appelées peptidergiques et non peptidergiques. Ceux-ci différaient par leur dépendance aux facteurs de croissance, leur zone de terminaison au sein de la corne dorsale et leur aspect ultrastructural2,3,4. Les nocicepteurs non peptidergiques s'arborent principalement dans la lame II et formeraient les axones centraux dans ce que Ribeiro-da-Silva et Coimbra ont défini comme des glomérules synaptiques de type I4,5. Les axones centraux glomérulaires reçoivent des synapses axoaxoniques et dendroaxoniques des interneurones GABAergiques4,6, et on pense que celles-ci sont à l'origine de l'inhibition présynaptique des afférences7. En revanche, les nocicepteurs peptidergiques, qui peuvent être identifiés par l'expression du peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP), se terminent principalement par les lames I et IIo et forment généralement des arrangements synaptiques simples dépourvus de synapses axoaxoniques ou dendroaxoniques . Des études transcriptomiques récentes9,10,11,12 ont divisé les nocicepteurs non peptidergiques (NP) en 3 classes principales (NP1–3)9, définies par l'expression des récepteurs couplés aux protéines G liés à mas, MrgD (NP1) ou MrgA3. /MrgB4 (NP2), ou de la somatostatine (SST ; NP3). Bien qu’il soit désormais clair que certaines de ces afférences expriment des neuropeptides9,10, nous utilisons la nomenclature NP1-3 pour plus de commodité.

Le SDH contient un grand nombre d’interneurones densément compactés1,13. La majorité (~ 75 %) d’entre elles sont des cellules glutamatergiques excitatrices, tandis que les 25 % restants sont inhibiteurs et utilisent le GABA et/ou la glycine comme principal transmetteur rapide14,15. Chacun de ces grands types d'interneurones peut être subdivisé en populations distinctes, sur la base de critères morphologiques, électrophysiologiques et neurochimiques/transcriptomiques16,17,18,19,20,21. Nous avons rapporté que les interneurones inhibiteurs des lames I à II peuvent être classés en 5 classes neurochimiques qui ne se chevauchent en grande partie pas, sur la base de l'expression de la parvalbumine (PV), de la dynorphine et de la galanine, de l'oxyde nitrique synthase neuronal (nNOS) et du neuropeptide Y (NPY). ou calrétinine (CR)22. Cette découverte concorde avec les résultats d’études qui ont utilisé le séquençage d’ARN unicellulaire/noyau pour définir les populations neuronales18,19.

Nous avons montré que les cellules exprimant PV donnent naissance à des synapses axoaxoniques sur les mécanorécepteurs myélinisés à bas seuil (A-LTMR)23, et on pense que celles-ci contrôlent l'entrée tactile des circuits nociceptifs par le biais de mécanismes inhibiteurs présynaptiques et post-synaptiques, empêchant ainsi l'allodynie mécanique24, 25,26. La population dynorphine/galanine a été impliquée dans la suppression de la douleur mécanique et des démangeaisons provoquées par le pruritogène27,28,29,30, tandis que l'activation des cellules nNOS entraîne une réduction des réflexes nociceptifs27. Il existe une controverse concernant le rôle des interneurones inhibiteurs exprimant le NPY. Bien que les premières études aient montré que ces cellules étaient responsables du déclenchement des démangeaisons mécaniques31,32,33, nous avons constaté qu'elles jouent un rôle beaucoup plus large, notamment la suppression des démangeaisons provoquées par le pruritogène, les réflexes nocifs aigus et l'hypersensibilité dans les modèles de douleur neuropathique et inflammatoire34. . On sait relativement peu de choses sur les cellules inhibitrices de la calrétinine (iCR), en partie parce que leur ciblage s'est avéré difficile car elles sont largement dépassées en nombre par les interneurones excitateurs exprimant la calrétinine18,35,36,37. Deux études transcriptomiques ont identifié des populations d'iCR dans la corne dorsale, Häring et al.18 et Sathyamurthy et al.19 attribuant ces cellules à leurs classes Gaba8 et Gaba9, et DI-1 et DI-5, respectivement. Nous avons montré que les iCR de la lame II ont des dendrites allongées rostrocaudalement avec une étendue dorsoventrale restreinte, correspondant à une classe morphologique connue sous le nom de cellules d'îlots. Les cellules des îlots Lamina II ont des axones qui s'arborent largement au sein de cette lamina, ce qui laisse penser qu'elles donnent naissance aux synapses axoaxoniques sur les nocicepteurs non peptidergiques. Ici, nous avons utilisé une gamme de lignées génétiques de souris pour caractériser davantage les iCR et tester l'hypothèse selon laquelle ils sont la source de l'entrée synaptique axoaxonique de ces nocicepteurs.